J Exp Med:揭示DNAH17错义突变导致精子口部结构不稳定及弱精子症

根据美国疾病控制与预防中心的标准，中不会前向运动所的基底内小于32%即为较弱基底内综合症。运动所并能偏很高的基底内难以穿过男同性恋生殖道而与卵子联结，从而引致生育力偏很高甚至不育。研究说明，较弱基底内综合症约占男性不育的19% 。尽管许多因素（如日常生活方式、滋生、精索静脉曲张以及感染等）可能不会引致较弱基底内综合症，但遗传基因因素也是不可忽视的理由。基底内后部的核心结构设计又被称作轴丝，它是由9组细胞器二联基底围绕两根中不会间细胞器单基底成型的9+2结构设计，是基底内运动所的结构设计根基。每组细胞器二联基底可分为A、B亚细胞器，其中不会A亚细胞器长方形“O”字形，B亚细胞器长方形“C”字形，其微微的两端黏附于A亚细胞器上。根据两根中不会间细胞器单基底所在的水平线把细胞器二联基底分成两均，一均有4组细胞器二连基底，另一均有3组细胞器二联基底。在三组细胞器二联基底中不会，其中不会间的被表述为1号细胞器二联基底，顺着B亚细胞器微微的顺时针，左至右为2-9号细胞器二联基底。A亚细胞器上黏附有内、外动力臂，这些臂是由重链、中不会间链和轻链蛋白质组成，其中不会重链蛋白质（dynein axonemal hey chains）能够降解ATP，为基底内运动所提供能量。2019年10月末28日，华南地区科技进步开发大学史庆华教授一个团队在The Journal of Experimental Medicine上出版了篇名A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia的论文。他们首次另据了DNAH17（dynein axonemal hey chains）纯合错义甲基化特异引发4-7号细胞器二联基底不不稳定的，并引致较弱基底内综合症。首先，史庆华课题组推断出了一个塔吉克斯坦近亲结婚家另有，该家另有总共3位男性不育病患，病患基底内人口比例和构造但不会、但运动所并能偏很高，显出为较弱基底内综合症。依靠反射电子显微镜对病患的基底内后部结构设计进行时观察，推断出其基底内后部中不会段结构设计但不会，但主段和后半段再现很高人口比例的4-7号细胞器二联基底纠正。通过对该家另有团员的全碱基测序和Sanger测序等分析，瞄准DNAH17的纯合错义甲基化（c.G5408A，p.C1803Y）为该家另有较弱基底内综合症的潜在致病甲基化。DNAH17蛋白质是坐落于轴丝外动力臂上的重链蛋白质，能够降解ATP，从而为基底内运动所提供能量。该研究检测了DNAH17蛋白质在有所不同组织中不会的隐含和出发点，推断出DNAH17甲基化地隐含于阴茎中不会，且主要出发点在基底内后部。为了确定他们推断出的DNAH17甲基化确实不会引致基底内后部轴丝极其，史庆华教授一个团队依靠CRISPR/Cas9技术开发制备了与病患甲基化并不相同的肠道三维。推断出Dnah17甲基化肠道也再现与病患都只的基底内极其，即基底内运动所并能显着下降，附睾尾端内基底内后部中不会段结构设计但不会，但主段和后半段再现很高人口比例的4-7细胞器二联基底纠正，说明DNAH17的这种纯合错义甲基化显然不会引致较弱基底内综合症。进一步的研究推断出，甲基化肠道阴茎、附睾头和附睾基底中不会的基底内轴丝结构设计都未见极其，只有附睾尾端中不会的基底内才再现4-7号细胞器二联基底的纠正， 提醒4-7号细胞器二联基底的纠正不是由于基底内后部生殖过程中不会的细胞器成型缺陷引致的。附睾尾端是基底内加载的场所，那么基底内后部4-7号细胞器二联基底的纠正有没有由于附睾后部微环境或基底内在附睾内备份短时间长而引致的呢？为却说这些问题，作者将附睾基底一端结扎，使基底内不能进入附睾尾端。有趣的是，随结扎短时间拉长，甲基化肠道附睾基底中不会的基底内也再现很高人口比例的后部中不会段和后半段4-7号细胞器二联基底纠正，提醒：不是由于附睾后部微环境而是由于基底内的长短时间备份引致了基底内后部中不会段和后半段4-7号细胞器二联基底不不稳定的。该研究成果首次揭示动力臂蛋白质对维持基底内后部轴丝结构设计的不稳定的是必须的，也提醒基底内后部9组细胞器二联基底的结构设计、分子组成和性质可能有所不同。这些推断出不仅加深了对基底内后部轴丝结构设计的认识，也为这类较弱基底内综合症病患的病人、研发新的病患原理、以及以生育为意在的指导同房等提供了科学依据。独有中有：Zhang B#1, Ma H#2, Khan T#1, et al.A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia.J Exp Med. 2019 Oct 28. pii: jem.20182365. doi: 10.1084/jem.20182365. [Epub ahead of print]